Quando, em 1902, Francisco Silvano de Almeida Brandão, vice-presidente eleito faleceu, Afonso Pena assumiu sua função até 1906. Afonso Pena passou a ser um nome certo para a sucessão de Rodrigues Alves como parte do acordo da Política Café-com-leite – em que paulistas e mineiros revezavam no posto de chefe da nação -. Assim tornou-se presidente e lá permaneceu entre 15 de novembro de 1906 e 14 de junho de 1909.
Durante o seu mandato, reafirmou o Convênio de Taubaté – acordo firmado ao final do governo de Rodrigues Alves que fazia com que o Estado fosse obrigado a comprar os excedentes de café -, e isso fez com que a dívida externa brasileira aumentasse, realizando altos empréstimos para cumprir o tratado.
A preocupação de Afonso Pena era, basicamente, a execução de políticas que buscavam melhorar os negócios das elites rurais, como por exemplo, criar ferrovias e modernizar os portos, além de incentivar mão-de-obra imigrante nas lavouras.
Seu governo teve como destaque ainda a criação do Serviço de Proteção ao Índio, com direção de Marechal Cândido Rondon. E uma reestruturação do exército que fez com que se estabelecesse a obrigatoriedade do serviço militar.
Em pleno mandato, no dia 14 de junho de 1909, faleceu e foi substituído por Nilo Peçanha seu vice.