No governo do então presidente Luiz Inácio Lula da Silva, Cármen Lúcia foi indicada para ocupar o cargo de ministra do Supremo Tribunal Federal. Sua indicação foi aprovada pelo Senado por 55 votos contra um em 24 de maio de 2006. Uma curiosidade sobre isso é que ela foi a segunda mulher a ocupar a vaga, sendo a primeira a ministra Ellen Gracie Northfleet. Em 2007, ela quebrou a tradição na Corte e foi à sessão usando calça, já que uma regra interna determinava que mulheres só poderiam entrar no plenário usando saia.
A jurista exerceu a função de ministra do Tribunal Superior Eleitoral entre os anos de 2009 a 2013, chegando a presidi-lo de 2012 a 2013. Na função, ela foi a primeira mulher. No ano de 2014 ela assumiu a vice-presidência da Corte e, dois anos depois, em 2016, a presidência.
Assumiu a vice-presidência da Corte em 2014, e a presidência em 2016. Ela substituiu a vaga deixada pelo ministro Ricardo Lewandowski, cujo mandato terminou. No Supremo, a atuação da ministra pode ser resumida pelo rigor em casos envolvendo corrupção, pela postura firme a favor dos direitos das mulheres e o trato com a “coisa pública”. Em viagens oficiais, ela opta por não receber diárias, apesar de ter direito.
Cármen Lúcia, quando esteve na presidência do Tribunal Superior Eleitoral (TSE), em 2012, determinou a divulgação de seu contracheque, quando o STF discutia a validade da Lei de Acesso à Informação. Ela também proferiu decisões sobre casos de nepotismo e liminares que derrubaram pagamento de aumento a servidores públicos.
Durante o tempo de atuação no Supremo Tribunal de Federal, Cármen Lúcia foi relatora de importantes processos julgados pelo plenário. Em junho de 2013, a ministra expediu mandado de prisão ao deputado federal Natan Donadon (PMDB-RO), condenado a 13 anos, 4 meses e 10 dias, em regime inicialmente fechado, pelos crimes de formação de quadrilha e peculato.
Em novembro de 2015, Cármen Lúcia votou a favor da prisão do então senador Delcídio do Amaral (PT), à época líder do governo da ex-presidente Dilma Rousseff (PT). Foi primeira vez na história que um senador em exercício foi preso no Brasil, e a leitura do voto da ministra tornou-se símbolo do fato. A ministra também fez discursos duros contra a corrupção em processos envolvendo a Operação Lava Jato.