Após sua primeira exposição, em 1923, o artista ganha três prêmios com o retrato do escultor Paulo Mazzucchelli no Salão da Escola de Belas Artes. No ano seguinte, participou do salão com sua obra Baile na Roça e, em 1928, com o retrato do poeta Olegário Mariano. Com este último, ganhou um prêmio de uma viagem para a Europa. Antes de ir, Portinari fez uma exposição individual com 25 retratos.
Durante sua viagem, estudou muito e quase não pintou e em dois anos em Paris, encantou-se pela pintura moderna da Escola Parisiense. Em 1930, conhece Maria Martinelli, com quem se casa. De volta ao Brasil, seu quadro O Café foi premiado na mostra internacional promovida pelo Instituto Carnegie de Nova York, em 1935. O artista pintou painéis Guerra e Paz, na sede da ONU em NY, e o mural da Biblioteca do Congresso em Washington.
O autor de quase 5 mil obras, tinha reconhecimento internacional merecido, e recebia convites para exposições, além de encomendas de diversos países ao redor do mundo.
O artista tinha características peculiares em suas obras. Procurava mostrar as questões sociais de seu país, Brasil, além de usar elementos artísticos adotados da arte moderna europeia. Portinari, em suas obras de arte, reflete suas influências advindas do surrealismo, do cubismo e da arte dos muralistas mexicanos, utilizando-se de arte figurativa e sempre valorizando as tradições da pintura.
Entre suas pinturas, as que mais receberam destaque foram “São Francisco de Assis”, “A Primeira Missa no Brasil”, “Tiradentes” e a “Chegada de D. João VI ao Brasil”. Entre seus retratos, os mais conhecidos e populares são o que fez de sua mãe, de Mário de Andrade, de Olegário Mariano e, além disso, ilustrou para as edições de luxo da Livraria Gallinard Graham Greene e André Maurois.