Sua vida de solteiro foi bastante agitada, mas casou-se, enfim, com Teresa de Noronha e Bourbon, dama da rainha Maria Ana da Áustria.
Aos 39 anos, começou sua vida pública como embaixador na Inglaterra, representando o governo de seu país – período em que sua mulher faleceu. Seu trabalho foi reconciliar o papa Bento 14 e o imperador austríaco Fernando I, na época em conflito.
Casou-se pela segunda vez, com a condessa de Daun, Leonor. Sebastião foi chamado de volta à Lisboa para ser ministro do Rei José que subiu novamente ao trono após a morte de João V, no ano de 1750. Em pouco tempo atuando, tornou-se figura principal no estado português.
Ganhou muito prestígio com o rei quando, em 1755, houve um terremoto que destruiu Lisboa e matou milhares de pessoas, graças à sua energia. Com isso, foi nomeado primeiro-ministro, conde de Oeiras e Marquês de Pombal.
Ao atuar como ministro, realizou bastantes reformas, adquirindo durante o trajeto muitos adversários políticos não só na nobreza, mas também no clero e entre os oficiais.
Seus poderes eram quase absolutos e desenvolveu um programa político que era baseado em princípios do iluminismo.
Marquês de Pombal foi o principal responsável pela abolição da escravatura em Portugal e, além disso, reorganizou o sistema de educação, melhorando também as relações com a Espanha.
Elaborou e publicou um novo código penal, fortaleceu a marinha portuguesa e reorganizou o exército e introduziu, como aplicação dos princípios do mercantilismo, os novos colonos nos assentamentos portugueses.
Foi também o fundador da Companhia das Índias Orientais, além de outras responsáveis por negociar com o Brasil. Tudo, em suas mãos, melhorou: desde a agricultura, passando pelo comércio e pelas finanças.
Mas as suas reformas foram emolduradas no contexto do despotismo iluminista e, por isso, passaram por uma oposição bastante significativa, principalmente vinda dos jesuítas e da aristocracia.
Em 1758 o rei sofreu um atentado e Pombal conseguiu, com isso, implicar os nobres e os jesuítas, sendo que alguns nobres foram torturados até a morte, outros executados em breves julgamentos.
O envolvimento da Companhia de Jesus na Guerra Guaranítica que aconteceu no Rio Grande do Sul, fez com que o marquês expulsasse os jesuítas não só de Portugal, mas também do Brasil no ano de 1759.
Seu poder somente chegou ao fim no ano de 1777, quando Rei José I faleceu. Pombal foi expulso da corte e declarado culpado de abuso de poder, quando foi morar em sua propriedade, onde faleceu no dia 8 de maio de 1782.