Entre os serviços mais relevantes que prestou enquanto estava à frente do cargo de deputado estadual, estão: apresentação de projetos de lei que criaram o Tribunal de Contas de São Paulo e a Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo. Prestes também foi autor da lei que incorporou a Estrada de Ferro Sorocabana ao patrimônio do Estado de São Paulo.
No ano de 1924, foi eleito para a Câmara dos Deputados, se destacando como líder da bancada. Essa posição fez com que ele ficasse responsável pelas articulações que resultaram na aprovação, em dezembro de 1926, do Plano de Estabilização Econômica e Financeira do governo Washington Luís. Foi reeleito deputado federal para o período de 1927 a 1929 com sessenta mil votos, a maior votação do Brasil na época.
Júlio Prestes assumiu o governo do estado de São Paulo em 14 de julho de 1927, após realização de eleição. Sua principal obra de governo foi a construção do Ramal de Mairinque, segunda ligação ferroviária do interior de São Paulo com o porto de Santos. Em uma medida pioneira em privatização de rodovias, autorizou a construção de uma rodovia de concreto ligando São Paulo a Santos: a futura Rodovia Anchieta.
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Entre tantas outras obras de estruturação, Júlio Prestes construiu os edifícios do Palácio da Justiça, da Faculdade de Medicina, o Instituto Biológico e iniciou, em 1928, a formação do Jardim Botânico de São Paulo.
Depois de atuação relevante na Câmara dos Deputados, Júlio Prestes foi indicado por 20 governadores de estado e Washington Luís a concorrer como candidato ao posto de presidente como candidato da situação. Júlio Prestes passou o governo de São Paulo ao seu vice, Heitor Penteado para concorrer ao cargo.
A indicação desagradou o Partido Republicano de Minas Gerais (PRM), especialmente os partidários do governador Antônio Carlos Ribeiro de Andrada, que esperava que fosse mantida a tradição de revezamento entre mineiros e paulistas na Presidência da República. O PRM, então, articulou a Aliança Liberal, integrada pelos oficialismos de Minas Gerais, Paraíba e Rio Grande do Sul, a que se somaram forças opositoras de diversos estados.
Os candidatos da Aliança Liberal foram o presidente do Rio Grande do Sul, Getúlio Vargas, para a Presidência da República, e o presidente da Paraíba, João Pessoa, para vice. Após uma campanha acirrada, em 1 de março de 1930, realizaram-se as eleições.
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Pela contagem oficial finalizada pelo Congresso Nacional em maio de 1930, o candidato Júlio Prestes obteve 1.091.709 votos contra 742.794 votos recebidos por Getúlio Vargas. Após a divulgação dos resultados oficiais, Júlio viajou para o exterior, sendo recebido como presidente eleito em Washington, Paris e Londres.
A Revolução de 1930 teve início em 3 de outubro de 1930. Washington Luís foi deposto por um golpe militar gestado na Capital Federal. Instalou-se no poder uma junta militar que, no dia 3 de novembro de 1930, entregou o poder a Getúlio Vargas, líder das forças revolucionárias.
Após a deposição de Washington Luís, Júlio Prestes, já de regresso ao Brasil, pediu asilo ao Consulado britânico. Viveu no exílio até 1934, quando retornou ao Brasil após a reconstitucionalização do país, passando a dedicar-se ao cultivo do algodão em sua cidade natal, na fazenda Araras, de seu pai, o Coronel Fernando Prestes.
Júlio Prestes somente voltou à cena política em 1945, com a deposição de Getúlio Vargas por novo golpe militar, que levou à redemocratização do país, após a promulgação da Constituição de 1946. Júlio Prestes foi fundador da União Democrática Nacional (UDN) e membro da comissão diretora desse partido.